۹ نوامبر ۲۰۲۶ - به گفتهٔ متخصصان، استفاده از درمان‌های تعدیل‌کننده سیستم ایمنی به صورت ترکیبی و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، احتمالاً گام بزرگ بعدی در مدیریت دیابت نوع ۱ (T1D) در مراحل اولیه و تازه تشخیص‌داده‌شده، خواهد بود.
تلاش‌های پژوهشی فعلی در زمینه دیابت نوع ۱ بر این متمرکز است که فراتر از جایگزینی ساده انسولین گام بردارند و به سمت رویکردهای تغییردهنده سیر بیماری که خودایمنی زمینهای را هدف قرار می‌دهند، حرکت کنند. تا به امروز، تنها یک داروی آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی ضد CD3به نام تپلی‌زوماب (Teplizumabبا نام تجاری Tzieldساخت شرکت سانوفی) در ایالات متحده آمریکا برای افراد ۱ سال به بالا در مرحله ۲ دیابت نوع ۱ (دارای دو یا چند اتوآنتی‌بادی جزایر لانگرهانس و اختلال قند خون) و کودکان ۸ تا ۱۷ ساله با مرحله ۳ تازه تشخیص‌داده‌شده (بیماری دارای علائم بالینی) تأیید شده است.
با این حال، متخصصان می‌گویند برای کنترل متابولیک طولانی‌مدت احتمالاً به داروهای بیشتری با مکانیسم‌های اثر متفاوت به صورت ترکیبی نیاز خواهد بود. این رویکرد در دو گزارش موردی که در کنگره بالینی و پژوهشی اخیر Breakthrough T1Dارائه شد، به تصویر کشیده شد و هم‌اکنون در چندین کارآزمایی بالینی در حال بررسی است.
دکتر مایکل جی. هالر، استاد و رئیس بخش غدد درون‌ریز اطفال در دانشگاه فلوریدا (گینزویل)، گفت: «راستش را بخواهید، تپلی‌زوماب به تنهایی کار را تمام نمی‌کند. این یک گام رو به جلوی خوب و مهم است، اما قادر نیست بیماران را از تزریق انسولین بی‌نیاز کند یا حتی زوال سلول‌های بتای پانکراس را به طور کامل متوقف سازد. این دارو روند تخریب را کُند می‌کند که خود یک پیروزی است؛ اما این یعنی بردن یک نبرد، نه بردن کل جنگ. مسلماً هدف نهایی ما این است که افراد را از انسولین بی‌نیاز کرده و بیماری آن‌ها را درمان کنیم، اما برای رسیدن به آن هدف تا جایگاه فعلی فاصله زیادی داریم و باید قدم‌های زیادی برداریم.»
به طور مشخص، دکتر هالر خاطرنشان کرد که برای افرادی که هنوز مقداری سلول‌های بتای دارای عملکرد دارند، یک رویکرد می‌تواند استفاده از درمان القایی با یک تعدیل‌کننده قدرتمند سیستم ایمنی مانند تپلی‌زوماب یا داروی در حال بررسی گلوبولین ضد تیموس انسانی (SAB-142) باشد. این روش می‌تواند با درمان نگهدارنده دنبال شود؛ این درمان نگهدارنده می‌تواند شامل یک درمان متابولیک باشد که به عملکرد بهتر سلول‌های بتا کمک می‌کند (مانند داروهای مبتنی بر GLP-1) یا یک درمان تعدیل‌کننده سیستم ایمنی دیگر که «مصرف آن راحت‌تر باشد، بر بقیه سیستم بدن ملایم‌تر اثر بگذارد و افراد بتوانند آن را به صورت چندباره یا نامحدود مصرف کنند.»
دو مورد از رویکردهای ترکیبی
دکتر هالر که ریاست شبکه پژوهشی دیابت نوع ۱ (TrialNet) را نیز بر عهده دارد، یکی از این دو مورد بالینی را که در آن از این رویکرد استفاده شده بود، ارائه کرد. بیمار، پسری ۶ ساله و از هر جهت سالم بود که در دسامبر ۲۰۲۲ با کتواسیدوز دیابتی شدید مراجعه کرد. سطح هموگلوبین A1c او ۱۶.۸ درصد، سطح C-peptideناشتا غیرقابل‌سنجش و نتایج تست دو اتوآنتی‌بادی دیابت نوع ۱ در او مثبت بود. سه هفته پس از آنکه با انسولین وضعیت او تثبیت شد، سطح C-peptideاو در پاسخ به آزمون تحمل غذای مخلوط برابر با ۱.۵۶ نانوگرم بر میلی‌لیتر بود.
او متعاقباً دو دوره انفوزیون تپلی‌زوماب دریافت کرد و پس از آن تحت درمان نگهدارنده با باری‌سیتینیب (Baricitinib با نام تجاری Olumiantساخت شرکت لیلی) قرار گرفت؛ باری‌سیتینیب یک مهارکننده JAKاست که پیش‌تر برای آرتریت روماتوئید و آلوپسی آرتا تأیید شده و پیش‌تر نشان داده شده بود که عملکرد سلول‌های بتا را حفظ می‌کند.
سطوح بعدی C-peptideاو در دسامبر ۲۰۲۵ برابر با ۱.۴۸ نانوگرم بر میلی‌لیتر و در ژوئیه ۲۰۲۶ برابر با ۱.۸۲ نانوگرم بر میلی‌لیتر بود. سطوح A1cاو در آن زمان‌ها به ترتیب ۵.۲٪ و ۵.۳٪ بود. نزدیک به ۴ سال پس از تشخیص، او هیچ‌گونه اپیزود دیگری از کتواسیدوز دیابتی یا افت قند خون شدید را تجربه نکرد، دوز بسیار پایینی از انسولین را دریافت می‌کرد و ترشح درون‌زاد انسولین در او حفظ شده بود.
دکتر هالر گفت: «اینکه کودکی با چنین شرایطی در زمان شروع بیماری، اکنون در سن تقریباً ۱۱ سالگی دارای سطح A1cدر محدوده پایین ۵ درصد و ترشح بسیار قوی C-peptideهمراه با نیاز ناچیز به انسولین باشد، فوق‌العاده غیرمعمول است. من استدلال می‌کنم که این امر به لطف همین رویکرد درمان ترکیبی به دست آمده است.»
دکتر هالر خاطرنشان کرد که مورد این پسر همچنین از این جهت غیرمعمول بود که هر دو والدین او پزشک بودند و محاسبات مربوط به سود و زیان درمان را کاملاً درک می‌کردند و هزینه‌های درمان را شخصاً پرداخت نمودند.
همچنین در نشست Breakthrough T1D، دکتر عبدالمحسن بخش، متخصص غدد و دانشیار کمکی در بیمارستان و مرکز پژوهشی تخصصی ملک فیصل و دانشگاه الفیصل در ریاض عربستان سعودی، مورد زنی ۲۳ ساله با مرحله ۲ دیابت نوع ۱ (اختلال قند خون و اتوآنتی‌بادی‌های مثبت پانکراس) و مقاومت به انسولین با سطح A1cمعادل ۸.۴٪ را ارائه کرد.
او با آگونیست دوگانه GLP-1/GIPیعنی تیرزپاتید (Tirzepatide)، وراپامیل (یک مسدودکننده کانال کلسیم که پیش‌تر نشان داده بود تخریب سلول‌های بتا را کُند می‌کند) و ویتامین Dدرمان شد.
طی مدت ۱۸ ماه، سطح A1cاو به محدوده ۵.۳٪ تا ۵.۷٪ کاهش یافت، ۱۰۰٪ زمان حضور در محدوده هدف (time in range) را در پایش مداوم قند خون با نوسانات بسیار کم گلایسمی تجربه کرد، حدود ۸ کیلوگرم وزن کم کرد و ترشح انسولین خود را حفظ نمود. تیتر آنتی‌بادی‌های او کاهش یافت و تا ماه هجدهم، او معیارهای مرحله ۱ دیابت نوع ۱ (قند خون طبیعی همراه با حفظ C-peptide) را احراز کرد.
دکتر هالر گفت: «اکثر ما معتقدیم تا زمانی که به درمانی دست یابیم که واقعاً تحمل ایمنی را القا کند؛ یعنی سیستم ایمنی را به طور کامل و دائم اصلاح نماید، به این مدل درمان‌های القایی و نگهدارنده نیاز خواهیم داشت. تقریباً تمام بیماری‌های خودایمنی دیگر به همین شیوه درمان می‌شوند. این همان مدلی است که به نظر ما برای دیابت نوع ۱ منطقی به نظر می‌رسد و من امیدوار بودم اثبات مفهوم (proof of concept) آن را در اینجا نشان دهم.»
مطالعات در حال انجام، رویکردهای ترکیبی را بررسی می‌کنند
دکتر سانجوی دوتا، مدیر ارشد علمی بنیاد Breakthrough T1D، خاطرنشان کرد که این دو مورد، مشاهداتی و کنترل‌نشده هستند و در هر ترکیب درمانی تنها یک بیمار بررسی شده است. او گفت: «اینجا ملاحظات و هشدارهایی وجود دارد، اما علم این‌گونه آغاز می‌شود.»
دکتر دوتا، همچنین گفت که درمان ترکیبی بخشی از استراتژی تأمین مالی پژوهش‌های درمان‌های تغییردهنده سیر بیماری است که اخیراً توسط Breakthrough T1Dبه‌روزرسانی شده و مسیری را از تاخیر در بروز بیماری گرفته تا پیشگیری یا فروکش آن ترسیم می‌کند.
او خاطرنشان کرد: «حتی در نسخه قدیمی‌تر این استراتژی نیز هدف نهایی ما درمان‌های ترکیبی بود. این می‌تواند ترکیبی از ایمنی-ایمنی باشد یا ترکیب ایمنی به همراه داروی احیا کنندهٔ سلول‌های بتا که در حال حاضر برای آزمایش‌های بالینی در اختیار نداریم. این قطعاً یک تغییر پارادایم است.»
چندین کارآزمایی بالینی در حال انجام، رویکردهای ترکیبی را در دیابت نوع ۱ بررسی می‌کنند که از جمله آن‌ها عبارتند از:
• کارآزمایی فاز ۱/۲ تصادفی‌سازی‌شده WAVE T1Dبا تامین مالی Breakthrough T1D، که دوز پایین گلوبولین ضد تیموس را به دنبال آن آلیموماب (adalimumab) یا وراپامیل در دیابت نوع ۱ تازه تشخیص‌داده‌شده ارزیابی می‌کند.
• یک کارآزمایی بین‌المللی تصادفی‌سازی‌شده و باز دیگر با تامین مالی Breakthrough T1Dکه وراپامیل را به تنهایی یا در ترکیب با گلوبولین ضد تیموس یا گولیموماب در افراد مبتلا به دیابت نوع ۱ تازه تشخیص‌داده‌شده ارزیابی می‌کند.
• یک مطالعه با تامین مالی TrialNetروی rituximab-pvvr به تنهایی یا به دنبال آن آباتاسپت (abatacept).
دکتر دوتا، توضیح داد: اینکه کدام ترکیب‌ها برای چه افرادی، با چه ترتیبی و چه مدت زمانی بهترین عملکرد را خواهند داشت، هنوز باید بررسی گردد. Breakthrough T1Dاز پژوهش‌های دانشگاهی در این زمینه‌ها حمایت می‌کند، با این امید که شرکت‌های داروسازی سپس کارآزمایی‌های بالینی را به دست بگیرند.
چه موقع زمان مناسب برای مداخله است؟
دکتر دوتا، گفت: در حالت ایده‌آل، غربالگری گسترده‌تر افراد بیشتری را با مرحله ۲ دیابت نوع ۱ شناسایی می‌کند و اجازه می‌دهد درمان از همان مرحله، آغاز شود. در حالی که موانع نظارتی بیشتری برای تأیید داروها برای افرادی که هنوز علائم بالینی دیابت نوع ۱ را بروز نداده‌اند وجود دارد، مرحله ۲ دیابت نوع ۱ پنجره بسیار طولانی‌تری برای مداخله (از ۶ ماه تا ۲ سال یا بیشتر) و فرصت بیشتری برای حفظ عملکرد سلول‌های بتا فراهم می‌کند.
علاوه بر این، هدف قرار دادن بیماری پیش‌بالینی می‌تواند به خانواده‌ها کمک کند تا از آشفتگی عاطفی پیرامون تشخیص دیابت نوع ۱ در یک کودک جلوگیری کنند.
دکتر دوتاُ گفت: «مرحله ۳ به شما پنجره‌ای ۴ هفته‌ای تا ۱۰۰ روزه می‌دهد. این بازه برای مداخله بسیار کوتاه است و اکنون با خانواده‌ای روبرو هستید که با یک تشخیص جدید ویران شده‌اند. این بسیار طاقت‌فرسا است. حتی اگر داروهای کاملاً بی‌خطری داشته باشید، پنجره شما در مرحله ۳ بسیار کوتاه است، اما در مرحله ۲ طولانی است.»
دکتر هالر گفت: اگرچه این رویکردها تاکنون بر دیابت نوع ۱ پیش‌بالینی و تازه تشخیص‌داده‌شده متمرکز بوده‌اند، اما افراد مبتلا به دیابت نوع ۱ دیرینه (مرحله ۴) با حداقل میزان عملکرد باقیمانده سلول‌های بتا نیز فراموش نشده‌اند.
برای این بیماران، پیوند سلول‌های بتا در آینده نیز نیازمند تعدیل سیستم ایمنی برای جلوگیری از پس‌زدن پیوند خواهد بود.
او گفت: «بسیاری از بیمارانی که تحت جایگزینی سلولی قرار خواهند گرفت، از این درمان‌های ایمنی که در حال توسعه آن‌ها هستیم سود خواهند برد؛ بنابراین همه افراد صرف نظر از اینکه در کجای این مسیر قرار دارند، از تحقیقات آتی سود خواهند برد.»
منبع:
https://www.medscape.com/viewarticle/combining-immune-therapies-may-be-next-step-type-1-diabetes-2026a10016oj